El villano más bueno del cine regresa junto a su ejército de disparatados minions para arrancarnos más carcajadas con sus ocurrencias.
En Mi Villano Favorito 2 encontramos a un Gru diferente: ha dejado atrás el ejercicio de la villanía, vive una vida pacífica cuidando a las tres niñas que adoptó y fabricando mermelada con la ayuda de los minions y el Dr. Nefario. Pero su idílica vida se ve interrumpida cuando los problemas llaman a su puerta.
Primero, Nefario lo abandona para aceptar otra propuesta laboral que lo devolverá a la práctica del mal, algo que extraña. Luego, la agente especial Lucy Wilde, de la Liga Anti-Villanos (LAV) va a casa de Gru para solicitar su colaboración.
Resulta que un supervillano ha robado un laboratorio en el Círculo Polar Ártico, en cuyo interior se guardaba un peligroso suero mutante denominado PX-41. La LAV quiere contar con la ayuda de Gru para atrapar al responsable. Al principio, Gru se niega a colaborar; pero viendo la gravedad del asunto, accede.
Se le asigna a Gru una pastelería en el centro comercial Paraíso para que haga una investigación encubierta; pues en ese lugar se han detectado rastros del PX-41. De forma inesperada, Lucy se presenta en el establecimiento de Gru y le ofrece su ayuda. Ese mismo día son visitados por Eduardo Perez, quien se presenta como el dueño del restaurante de comida mejicana “Salsa & Salsa”. Gru cree reconocer en Eduardo a un villano supuestamente desaparecido: El Macho; pero no tiene cómo probarlo.
En una fiesta organizada por Eduardo, y a la que asistieron Lucy y Gru, éste logra comprobar sus dudas. Eduardo es El Macho, y Nefario trabaja para él. Entre los dos han secuestrado a la mayoría de los minions y les han inyectado el PX-41, convirtiéndolos en unos malvados monstruos púrpuras. La idea de El Macho es enviar a los minions mutantes a las principales ciudades y conquistar el mundo.
Intentando neutralizar a Gru para que no se interponga en sus planes, El Macho envía un minion mutante a su casa. El mutante ataca a las niñas; por suerte, aparece Nefario con el antídoto y lo detiene. Las niñas y Nefario mezclan el antídoto con la mermelada que Gru fabrica, van a casa de El Macho y la disparan sobre el resto de los minions, regresándolos a la normalidad. Gru se enfrenta a El Macho; éste bebe un frasco lleno de PX-41, pero Gru lo derrota con el carmín eléctrico de Lucy. Finalmente, Gru y Lucy se casan.
Mi Villano Favorito 2 (2013) cuenta con las voces originales de los actores que participaron en la primera película: Steve Carell (Gru), Russell Brand (Dr. Nefario), Kristen Wiig (Lucy); a quienes se unió Benjamin Bratt como Eduardo Perez/El Macho.
Superando en recaudación a su predecesora de 2010, Mi Villano Favorito 2 da un protagonismo mayor a los hilarantes minions, verdaderos artífices del éxito de ambas películas. La popularidad y estima que el público ha demostrado por estas simpáticas criaturitas ha hecho que la productora Illumination Entertainment prepare un spin-off de ellos, que se centraría en la vida de los minions antes de unirse al villano Gru. La película estaría programada para el 2014 o, a más tardar, el 2015.